杜月笙1888年8月22日出生於上海川沙(今屬上海市浦東新區)高橋南杜傢宅。杜月笙，原名月生，後由國學大師章太炎建議，改名鏞，號月笙，是近代上海青幫中最著名的人物之一。
杜月笙四歲以前，母父相繼去世，先後由其繼母和舅父養育。1902年，杜月笙十四歲，初到上海十六鋪鴻元盛水果行當學徒，日夕與流氓、歹徒為伍，又嗜賭成性，不久被開除;後轉到潘源盛水果店當店員。時年，拜青幫陳世昌為老頭子。陳世昌，時為小東門一帶的流氓頭子，綽號“套簽子福生”，在青幫中屬“通”字輩，杜月笙按序排在“悟”字輩。由陳世昌等人的關系，杜月笙獲得機會進入時為青幫上海龍頭的黃金榮公館。
1925年7月，杜月笙在租界與軍閥當局庇護下，成立“三鑫公司”，壟斷法租界鴉片提運，成為與黃金榮、張嘯林並稱的“上海三大亨”之一。
杜月笙自始至終都熱心支持中國人的鬥爭，並提出瞭六大主張：釋放被捕學生；撫恤；道歉；取消印刷附律；取消碼頭捐；收回會審公廨（即收回司法權）。
在抗戰中，杜月笙曾多年擔任中國紅十字會副會長，做過一些有益的慈善事業，曾設立瞭很多醫院。同時還投身教育，創設許多學校，如上海大公職業學校（江蘇科技大學前身）等，向學校捐款。特別是他任副會長時正值抗戰前後，於救助傷兵輸送物資、建立抵抗部隊。抗戰開始後，杜月笙參加瞭上海各界抗敵後援會，任主席團成員兼籌募委員會主任。僅月餘時間，杜月笙主持的籌募會就籌集到救國捐款150餘萬元，有力地支援瞭前方的抗戰。
1926年六月四日，上海已經成為一座死市。長時間的罷工，使上海10餘萬工人面臨嚴重的生活問題，杜月笙捐出瞭大筆款項，還發動工商界的朋友踴躍捐款。上海市民為“五卅慘案”提出的主張，則由北京政府和外國領事交涉累月，幾經波折，終於獲得部分解決。
1937年11月杜月笙遷居香港。在香港，他利用幫會的關系，繼續開展抗日救亡工作。。杜月笙主持的上海敵後工作統一委員會采取各種辦法迫使上海資產階級的頭面人物虞洽卿等人離滬赴渝，並成功地策反高宗武、陶希聖脫離瞭汪精衛漢奸集團。
1938年杜月笙還直接參與瞭部分軍事行動。八一三抗戰爆發後不久，戴笠奉蔣介石之命與杜月笙合謀，利用幫會組織蘇浙行動委員會。在蘇浙行動委員別動隊的5個支隊中第一、二、三支隊的司令均是杜月笙的門生。上海淪陷後，蔣介石為瞭阻止日本海軍大規模溯江西侵提出瞭封鎖長江的計劃。杜月笙率先指令自己的大達輪船公司開出幾艘輪船行駛至江面鑿沉。而後，其他輪船公司也紛起響應，鑿船沉江，阻塞瞭長江航道，遲滯瞭日軍的進攻。
杜月笙一生共名媒正娶瞭五位太太：大太太沈月英、二太太陳幗英、三太太孫佩豪、四太太姚玉蘭、五太太孟小冬。
1951年8月16日下午4時50分杜月笙在香港傢中病逝,時年63歲。杜月笙一生傳奇，許多人卻不知他在香港病逝後已被四房姚玉蘭帶來臺灣安葬，安息在臺北縣汐止秀峰小學後山上。