1937年9月中旬，陳獨秀來到武漢。這時的武漢，是國民黨政府的臨時首都，成瞭政治軍事的中心和群眾抗日運動新的策源地。一時冠蓋雲集，各種政治勢力的代表人物為抗戰事業所激發，匯集到這裡進行緊張的活動。陳獨秀憑著他對政治局勢的敏感觀察，決心抓住身邊出現的這個特殊環境，與一時在武漢耽擱的王文元、羅漢、濮德志等人共同努力，以爭取民主與自由為旗幟，聯絡那些中間黨派和勢力，組成一個“不擁國(民黨)，不阿共(產黨)的聯合戰線”，企圖在抗日陣營獨立開創一個政治局面，為國傢和民族再幹一番轟轟烈烈的事業。
陳獨秀之所以如此，是因為這時他對國、共及托派都失望瞭。國民黨政府腐敗無能又專制獨裁，不發動民眾抗戰，致使正面戰場一敗塗地，他覺得靠國民黨來奪取抗戰勝利是無望瞭；對中共又有以上的偏見和恩怨不可能合作；昨天他還寄於熱望的托派，忠實執行托洛茨基指示的路線，口頭上支持抗戰，而把主要矛頭攻擊國民黨和共產黨，特別抨擊共產黨再次與國民黨合作是對國民黨“投降”，對無產階級的“背叛”。他們主張直接搬用列寧在第一次大戰中的策略，在戰爭中引發革命，即變國外戰爭為國內戰爭，對本國政府實行“革命的失敗主義”，促使其在戰爭失敗的危機中垮臺，以造成革命形勢，乘機奪取政權，建立無產階級專政。這條極左路線實際上是破壞抗戰，有利於日本侵略，遭到當時全國正派輿論的強烈譴責，使“托派即漢奸”的宣傳在全國流行開來。陳獨秀極端痛恨這條路線，並與推行這條路線的上海托派中央“極左派小集團”進行瞭堅決鬥爭，多次公開宣佈自己與這個集團脫離關系：“我已不隸屬任何黨派”。而托派中央卻反過來多次作出決議，強烈譴責陳獨秀堅持“機會主義”，背離“托洛茨基主義”。雙方也因此決裂瞭。
陳獨秀認為托派傳統的靠一張報紙來活動的方式，在武漢不但無可能，而且無必要，更無實效，必須拋棄，應該采取新方法，走新的途徑。於是，他以新方法和自己的新的政治抱負，與王文元等人同中間勢力章伯鈞等第三黨、救國會以及何基灃等抗日軍人接觸。何部即“七七”事變時抗擊日軍的部隊，他在戰鬥中負瞭傷，來武漢治療。他不滿蔣介石的統治，正在探索新的出路，與陳接談後頗為投機，雙方達成一項計劃：陳獨秀派王文元、濮德志和一個姓馬的河南青年，到何的內黃師部去，王任秘書長，濮為參謀。陳給他們的指示是：到兵士群眾中進行教育工作，以造成群眾的革命環境，即在轄區內盡可能發動土地改革運動，以便使軍隊同時革命化。但是，這個情況很快被蔣介石偵知，在王等赴任前夕，蔣介石停瞭何的職；同時，由於王明、康生制造的陳獨秀“漢奸”事件的影響，那些中間黨派也紛紛離開瞭陳獨秀，雖然他們知道這是十足的誣蔑，但他們也不願得罪共產黨。
就這樣，陳獨秀最後一次獨立開創政治局面的企圖也落空瞭。有天時而無人和，真是天人不合志難酬，長使英雄淚沾巾。
恰在這時，國民黨的失敗，使日軍很快逼近武漢。陳獨秀於1938年7月，帶著幾多怨恨、失望、不滿、挫折和空前的孤寂，順長江而進入瞭四川。
陳獨秀入川後，貧病交加，生活十分艱苦，但他傲氣不減，如他在幾首詩中所表達的那樣：
寒夜醉成
孤桑好勇獨撐風，亂葉顛狂舞太空。
寒幸萬傢蠶縮繭，暖偷一室雀趨叢。
自得酒兵鏖百戰，醉鄉老子是元戎。
縱橫談以忘形健，衰颯心因得句雄。
該詩表達瞭作者一生(特別在晚年)在狂風惡浪中獨立支撐、英勇搏擊，以及在反動派壓迫與貧困生活折磨下，縱談笑傲，以酒自慰的風范。
病中口占
日白雲黃欲暮天，更無多剩此殘年。
病如簷雪銷難盡，愁似池冰結愈堅。
蘄愛力窮翻入夢，煉詩心豁猛通禪。
鄰傢藏有中山釀，乞取深卮療不眠。
該詩反映瞭詩人煩憂集結，百病纏身的痛苦境遇，同時也表達瞭他對自己曾為之奮鬥過的革命事業和並肩戰鬥的朋友同志無限眷戀的情感。
當時他沒有職業，又離開瞭組織，經濟上沒有正常的收入，除瞭一點微不足道的很不固定的稿費外，主要靠親友的接濟。由此可知，他生活之清苦並非一般。1942年春節前，他向著名佛學大師歐陽竟無商借字帖《武榮碑》，寫瞭這樣一個字條：